Original post translated by: Xavier Vela, MD
La enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD, por sus siglas en inglés) es una enfermedad genética común que afecta de 1/400 a 1/1000 nacidos vivos y es la cuarta causa principal de enfermedad renal terminal en adultos. Ambos tipos de ADPKD (1 y 2) suelen presentar signos y síntomas en el adulto. La enfermedad poliquística (PKD) se describió por primera vez en la literatura en el siglo XIX y los genes subyacentes para PKD1 y PKD2 se clonaron en 1995 y 1996, respectivamente.
El mecanismo de formación y crecimiento de quistes ha sido un área de intensa investigación. Una mejor comprensión de esta fisiopatología ha llevado a muchos ensayos históricos en este campo. Aquí, revisaremos los ensayos importantes más recientes que han ayudado a configurar nuestro enfoque actual hacia el manejo de esta enfermedad.
La principal limitante en el desarrollo de una modalidad terapéutica efectiva ha sido que la creatinina se eleva de forma tardía en el curso de la enfermedad y carecemos de un biomarcador sensible para la progresión de la enfermedad. El volumen del riñón como un marcador de la progresión de la enfermedad se analizó en el estudio CRISP (Consorcio de Estudios de Imagen Radiológica del Riñón Poliquístico) en 2006. Los autores encontraron que el agrandamiento renal resultante de la expansión de los quistes en pacientes con ADPKD es continuo, cuantificable y asociado a la disminución de la función renal. Las tasas más altas de agrandamiento renal se asocian con una disminución más rápida de la función renal.
Resumamos algunas de las estrategias terapéuticas que se han estudiado en la última década, utilizando el volumen renal y la disminución de la tasa de filtración glomerular (GFR) como resultantes finales.
1. inhibidores de mTOR: Hubo mucho entusiasmo entre la comunidad nefrológica por el uso de inhibidores de la rapamicina (mTOR) en mamíferos para la PKD. Los datos de estudios experimentales y observacionales sugieren que la vía de mTOR juega un papel crítico en el crecimiento de quistes y el uso de sirolimus o everolimus puede retardar el crecimiento de los quistes. Everolimus se estudió en un ensayo controlado aleatorizado de 2010, en un estudio con 433 pacientes, no mostró un beneficio significativo en el volumen renal ni en la TFG a los 2 años.
2. Niveles más bajos de de presión arterial (PA): este enfoque terapéutico se probó mediante estudios HALT-PKD entre 2006 y 2014. Los ensayos HALT A (pacientes con GFR> 60) y HALT B (pacientes con GFR 25-60) estudiaron la utilidad de una presión arterial inferior frente a presión arterial estándar y ACEi + ARB versus ECAi solos en pacientes con ADPKD. Mostraron que una menor PA tenía un efecto beneficioso sobre el crecimiento del volumen renal. Con una PA más baja, el GFR se redujo a corto plazo y se recuperó o mejoró marginalmente a largo plazo. Tanto el índice de masa del ventrículo izquierdo como la excreción de albúmina urinaria disminuyeron con una PA más baja. Como era de esperar, el mareo es más comune en el grupo con baja PA. El bloqueo dual de RAAS fue comparable a la monoterapia y no demostró ningún beneficio en los resultados, aunque en particular el bloqueo dual de RAAS no causó hiperpotasemia ni lesión renal aguda. El estudio se resume en la siguiente figura.
3. Tolvaptán: El tolvaptán es un antagonista competitivo del receptor de vasopresina (V2). El ensayo TEMPO 3:4 publicado en 2012 (Eficacia y seguridad de Tolvaptan en el tratamiento de la enfermedad renal poliquística autosómica dominante y sus resultados) fue el primero de los dos ensayos controlados aleatorizados de gran tamaño que demostraron algún beneficio del tolvaptan para reducir la progresión de la PKD. En un estudio de 3 años en 1445 pacientes con volumen renal total (tKV)> 750 ml y CrCl> 60 cc / min, el uso de tolvaptan produce un aumento anual más lento en el volumen renal (2,8% frente a 5,5%) y un descenso más lento en la función renal. Sin embargo, el tolvaptan tuvo más eventos adversos relacionados con la acuaresis y pruebas de función hepática elevadas, así como una tasa de interrupción mucho más alta (23% frente a 14). TEMPO 4:4 confirmó estos resultados después de 2 años adicionales de seguimiento.
REPRISE (Replicación de la evidencia de la función renal preservada: una investigación de seguridad y eficacia de Tolvaptán en ADPKD) publicada en 2017, estudió el tolvaptán en pacientes con TFG reducido. Demostró nuevamente la disminución más lenta de la TFG con tolvaptán en comparación con el placebo. El abstract visual de #NephJC resume este estudio que llevó a la aprobación de la FDA del tolvaptan como el tratamiento de primera línea para disminuir el declive de la función renal en pacientes con ADPKD. La efectividad a largo plazo y su papel beneficioso en la disminución de la mortalidad, la progresión a la enfermedad renal terminal y las manifestaciones extrarrenales de ADPKD aún no se han determinado.